Alessandro Vannucchi, «Armi più forti contro le malattie del sangue»

L’evoluzione della terapia con le cellule Car-T allarga raggio d’azione e possibilità terapeutiche. Sperimentazioni promettenti anche per altri farmaci

Mielomi, linfomi e leucemie pur restando malattie infrequenti sono in progressivo aumento negli ultimi decenni.

 

Professor Vannucchi, si sa il motivo?

«Contribuisce certamente l’allungamento della sopravvivenza media della popolazione, ma anche l’incremento delle possibilità diagnostiche, che consentono di intervenire precocemente».

 

Per molte di queste malattie negli ultimi anni c’è stato un notevole incremento della sopravvivenza…

«Grazie ai nuovi farmaci il numero di pazienti con malattia ben controllata, come si dice in gergo “cronicizzata”, sta aumentando. Un fattore che genera un forte impatto sul funzionamento delle strutture di ematologia, che si trovano a dover gestire un numero elevato di ammalati».

 

Car-T, cosa sono e come funzionano?

«Le Car-T sono linfociti del paziente che, dopo essere stati istruiti in laboratorio a riconoscere le cellule tumorali, le distruggono dopo essere stati reinfusi nel paziente».

 

Rappresentano la frontiera più avanzata della terapia per alcune forme di leucemia linfoblastica e di linfomi aggressivi?

«Certamente una frontiera avanzata. Tanto che, dopo l’approvazione dei primi preparati di Car-T per quelle malattie, se ne stanno sviluppando di nuovi per forme meno aggressive di linfoma e il mieloma multiplo. Siamo invece ancora a una fase alquanto precoce per le leucemie mieloidi. Le esperienze effettuate con le Car-T indicano che fino alla metà dei pazienti con malattia avanzata e refrattaria alle terapie convenzionali possono ottenere una risposta, sebbene questa risulti duratura in circa un terzo soltanto dei casi».

 

L’infusione di Car-T può provocare reazioni gravi: quali strategie adottate per ridurre l’impatto negativo?

«La reazione grave che può manifestarsi è dovuta al rilascio di proteine infiammatorie da parte dei linfociti attivati. Può manifestarsi con tossicità anche fatali a carico del sistema nervoso centrale e cardiocircolatorio. Questo rende necessario attivare un Car-Team, ovvero un gruppo multidisciplinare di medici che comprende, oltre all’ematologo, il rianimatore, l’infettivologo, il cardiologo…».

 

Si tratta di terapie costose. È un problema?

«Sicuramente è un aspetto che non può essere tralasciato. Inoltre richiedono tempo per essere preparate e non sempre, nelle forme più avanzate, il tempo è disponibile».

 

Le Car-T guariscono?

«Se possano portare a guarigione definitiva la malattia, e in quali proporzioni, resta un punto ancora aperto».

 

Quali evoluzioni in altre sperimentazioni in corso?

«Mai come in questi ultimi anni l’ematologia ha vissuto una fase di grande crescita, conoscitiva e terapeutica. Sono state sviluppate molecole che inibiscono, in maniera altamente selettiva, proteine alterate delle cellule tumorali, che quindi vengono utilizzate in alcuni sottotipi di malattia ben definiti, sia da sole che in combinazione con altri farmaci. Ad esempio, nelle leucemie acute che abbiano una mutazione in una proteina detta Flt3, tipica di una forma aggressiva di malattia, si aggiunge alla chemioterapia convenzionale un farmaco inibitore specifico
di Flt3».

 

Ci sono farmaci bersaglio anche per pazienti fragili…

«Abbiamo un nuovo farmaco approvato, capostipite di una classe più ampia di farmaci ancora in sviluppo, che promuove la morte delle cellule leucemiche e che, essendo meno tossico della terapia convenzionale, può essere utilizzato anche in soggetti più fragili o anziani».

 

Le sperimentazioni sono promettenti…

«Sono in corso studi con nuove preparazioni di anticorpi monoclonali, che riconoscono proteine caratteristiche delle cellule tumorali e vi si legano, promuovendo la morte della cellula malata sia direttamente sia con l’aiuto dei linfociti T, detti anticorpi bispecifici. Alcuni di questi sono già disponibili nei nostri reparti o ambulatori, ma molti sono ancora in fase di sperimentazione. E l’Ematologia di Careggi è molto attiva nella sperimentazione clinica in pazienti con mieloma, linfoma, neoplasie mieloidi croniche e acute, anche con studi di Fase 1, che sono le sperimentazioni cliniche più iniziali, certamente più difficili ma anche entusiasmanti per le possibili prospettive di successo».

 

Si stanno sviluppando anche i trattamenti “a termine“.

«Piuttosto che proseguire indefinitamente la terapia, si cerca di identificare quei pazienti che abbiano ottenuto una remissione profonda della malattia con i farmaci ottimali per poi sospendere la terapia, quindi risparmiando tossicità (e anche, riducendo i costi), pronti però a riprenderla ai primi segni di ricomparsa del tumore. Ad esempio nella leucemia mieloide cronica, almeno la metà di questi pazienti può restare senza terapia per molti anni, probabilmente per sempre, e sono proprio questi soggetti che hanno diritto all’oblio oncologico».

 

A Careggi (Firenze) si apre l’era dell’ematologia personalizzata

 

Le nuove metodologie di analisi del Dna, specialmente il sequenziamento di nuova generazione, hanno radicalmente modificato l’approccio diagnostico ai tumori ematologici. Nell’ultimo decennio sono stati scoperti molti geni “mutati”, che caratterizzano forme diverse, aiutano quindi nella diagnosi, ma danno anche informazioni sul decorso della malattia e contribuiscono a scegliere farmaci attivi contro quella
mutazione. Siamo entrati nell’era della “ematologia personalizzata”, ogni paziente ha la propria identità molecolare e la gestione della sua malattia dipende da queste conoscenze. Perciò è imprescindibile poter disporre di un laboratorio di ematologia molecolare che fornisca risposte in tempo reale. A Careggi (Firenze) è stato creato il Centro di ricerca e innovazione delle malattie mieloproliferative (Crimm) ai massimi livelli internazionali per sviluppo e applicazione delle nuove tecnologie di analisi del Dna.

 

Il profilo

 

Alessandro Maria Vannucchi è professore ordinario di Ematologia all’Università di Firenze, dirige la struttura di Ematologia di Careggi, dove è responsabile del Centro ricerca e innovazione delle malattie mieloproliferative (Crimm). Svolge attività di ricerca sperimentale e clinica. Autore di oltre 400 pubblicazioni, è elencato tra i migliori scienziati italiani nella “Top Italian Scientist List” e nell’elenco degli studiosi
più citati e influenti dell’agenzia statunitense