Microbiota, scoperto il ruolo del “cancello” che protegge il cervello dalle infiammazioni intestinali

Lo studio di quattro ricercatrici di Humanitas descrive per la prima volta al mondo il funzionamento di una barriera cerebrale: quando si chiude per proteggere il cervello dall’infiammazione dell’intestino, genera stati di ansia e depressione.

Depressione e ansia accompagnano spesso chi soffre di malattie croniche intestinali, come la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, tant’è che la comunità scientifica è d’accordo da anni nel ritenere che ci sia un legame tra intestino e cervello il cui funzionamento però è stato fino ad oggi indefinito.

 

Su Science, un team di ricercatrici di Humanitas coordinato dalla prof.ssa Maria Rescigno, capo del Laboratorio di immunologia delle mucose e microbiota di Humanitas e docente di Patologia Generale di Humanitas University, ha pubblicato i risultati dello studio che apre nuovi scenari nella conoscenza del funzionamento di una delle barriere (o interfacce) fra circolo sanguigno e cervello, il plesso coroideo.

 

Lo studio “Identification of a Choroid Plexus Vascular Barrier Closing during Intestinal Inflammation” è firmato inoltre dalla dott.ssa Sara Carloni, microbiologa di Humanitas University, la prof.ssa Michela Matteoli, docente di Farmacologia di Humanitas University, Direttore dell’Istituto di Neuroscienze del CNR, e la dott.ssa Simona Lodato, capo del Laboratorio di Neurosviluppo di Humanitas e docente di Istologia ed Embriologia di Humanitas University.

 

“A livello del plesso coroideo abbiamo documentato il meccanismo che blocca l’ingresso nel cervello di segnali infiammatori originati nell’intestino e migrati verso altri organi grazie al flusso sanguigno. A tale fenomeno è associato un isolamento del cervello dal resto dell’organismo che è responsabile di alterazioni comportamentali, tra cui l’insorgenza di stati di ansia” – spiega la prof.ssa Maria Rescigno -. Questo significa che tali condizioni del sistema nervoso centrale sono parte della malattia e non solo manifestazioni secondarie”.

 

Il plesso coroideo è una struttura cerebrale che normalmente consente l’ingresso di sostanze nutritive e cellule immunitarie nel cervello, e filtra il liquido cerebrospinale. La sua attività di membrana vascolare, in grado di aprirsi e chiudersi, come un ‘cancello’, a seconda dello scenario circostante era ignota. “Lo studio dimostra che tale ‘cancello’ si chiude di fronte al pericolo di una forte infiammazione intestinale per impedire il propagarsi dell’infiammazione al cervello – descrive la dott.ssa Sara Carloni – con conseguente sviluppo di ansia e depressione.

 

“La scoperta che una barriera vascolare del plesso coroideo si riorganizzi e si chiuda per bloccare l’ingresso di sostanze tossiche prodotte in seguito a una patologia intestinale è di grande interesse”, specifica la dott.ssa Simona Lodato. “Ora abbiamo le prove che la comunicazione intestino-cervello è alla base di una corretta attività cerebrale e questo apre importanti domande su tante altre patologie, in primis su quelle neurodegenerative” conclude la prof.ssa Michela Matteoli.

 

Come è avvenuta la scoperta

 

Del gruppo di ricerca di Humanitas che ha portato alla pubblicazione su Science fanno parte molti giovani talenti, tra cui la dottoressa Sara Carloni, microbiologa e autrice principale dello studio: “Stavamo osservando gli effetti dell’infiammazione della colite ulcerosa su altri organi – racconta la dott.ssa Carloni -. Abbiamo scelto di indagare il cervello perché nei pazienti erano state descritte anomalie di comportamento, come appunto depressione e ansia, che dipendono dal sistema nervoso centrale. Abbiamo osservato che in condizioni normali, il cervello è più permeabile di quanto precedentemente descritto, e questa permeabilità è associata al plesso coroideo, una barriera che filtra il sangue nel liquido cerebrospinale (CSF). In seguito ad un’infiammazione intestinale questa barriera si chiude e viene ad essere persa l’espressione di un marcatore (PV1) di permeabilità vascolare. Lo studio è proseguito grazie alla collaborazione con il gruppo di neuroscienziate di Humanitas.

 

Le funzioni del “cancello”

 

Il plesso coroideo è una struttura presente nel cervello dove viene prodotto il liquido che avvolge l’encefalo e il midollo spinale, a protezione delle delicate strutture del sistema nervoso centrale. Inoltre, il plesso coroideo è un veicolo per l’ingresso di sostanze nutritive e l’eliminazione di quelle di scarto, e svolge un ruolo di difesa immunitaria. “Abbiamo scoperto che all’interno del plesso coroideo, oltre alla nota barriera epiteliale, esiste un’ulteriore barriera vascolare, che abbiamo definito ‘barriera vascolare del plesso coroideo’ –-. spiega la Dott.ssa Sara Carloni. In condizioni normali questo “cancello” consente l’ingresso di molecole derivate dal sangue e, in caso di infiammazione in organi distanti (in questo caso l’intestino), la barriera si riorganizza e si chiude per bloccare l’ingresso di possibili sostanze tossiche”.

 

Da qui l’ulteriore domanda: in condizioni di salute questo “cancello” vascolare (che in assenza di stimolo patologico rimane aperto) a cosa serve? Per rispondere è stato usato un modello sperimentale genetico, che consente di “chiudere” la barriera cerebrale senza che ci sia infiammazione dell’intestino. “Così facendo abbiamo dimostrato che la chiusura della barriera del plesso sembrerebbe di per sé correlata ad alterazioni del comportamento, determinando un aumento di ansia e un deficit nella memoria episodica”, conclude la prof.ssa Michela Matteoli, docente di Farmacologia di Humanitas University, Direttore dell’Istituto di Neuroscienze del CNR. Ciò significa che una comunicazione fisiologica e dinamica tra intestino e cervello è fondamentale per una corretta attività cerebrale.

 

Lo studio della barriera vascolare del plesso coroideo a livello di singola cellula

 

Per comprendere il comportamento della barriera vascolare del plesso coroideo è stata utilizzata la metodica del Single Cell Sequencing, cui ha partecipato anche un gruppo di ricerca dello IEO. “Questo ha permesso di identificare le componenti del sistema vascolare che sono principalmente coinvolte in questa risposta, i capillari e periciti, cellule che regolano la permeabilità dei vasi sanguigni – racconta la dott.ssa Simona Lodato, capo del Laboratorio di Neurosviluppo di Humanitas e docente di Istologia ed Embriologia di Humanitas University. -. Grazie a questa analisi è possibile conoscere il comportamento dinamico di ogni cellula del plesso coroideo al momento della chiusura della barriera”.

 

Sguardo al futuro: le prospettive per la cura di patologie infiammatorie, non solo intestinali

 

“Abbiamo descritto il meccanismo che regola l’interazione tra il cervello ed il resto dell’organismo in relazione alle infiammazioni intestinali – spiega la prof.ssa Maria Rescigno -. Le domande aperte sono ancora molte. Ad esempio, in quali altre malattie si attiva questa chiusura? Anche i pazienti con patologie neurodegenerative hanno un intestino permeabile, da cui quindi passano più molecole verso il flusso sanguigno. Ora sappiamo che questa migrazione è correlata a una chiusura della barriera cerebrale e quindi a depressione e ansia. Come possiamo riaprire “il cancello” del plesso per combattere questi stati alterati? E ancora, come possiamo modulare la
barriera per raggiungere il cervello e consentire il passaggio di farmaci?”. “Siamo già al lavoro per capire quali molecole possano essere coinvolte nelle anomalie comportamentali per modulare la reazione della barriera; quali cellule e componenti utili per la nostra salute restano intrappolate fuori dal cervello quando il plesso si chiude”, specifica la dott.ssa Sara Carloni.

 

“Siamo di fronte a un’ulteriore dimostrazione che un’attività immunitaria non solo eccessiva ma anche insufficiente sia dannosa per la funzione del sistema nervoso. Adesso sarà importante definire i meccanismi attraverso cui questo avviene – spiega la prof.ssa Michela Matteoli -. Stiamo studiando la microglia, ossia le cellule immunitarie presenti nel cervello. Sappiamo che la loro attività può essere influenzata dai segnali provenienti dal sistema immunitario periferico e molti studi, anche del nostro laboratorio, hanno confermato che la microglia influenza in modo importante la funzione della sinapsi. La sinapsi è il sito di contatto tra neuroni ed è la sede di tutti i processi alla base del funzionamento del cervello, inclusi apprendimento e memoria. Rappresenta quindi il bersaglio più promettente da analizzare nei prossimi studi”.

 

“Nel contesto della neurobiologia dello sviluppo, dobbiamo capire quando e come si crei questa interazione tra cervello e sistema gastrointestinale scoperta a livello del plesso coroideo. La composizione del liquido cerebrospinale (CSF), cheè chiaramente influenza dall’attività di questa barriera, è dinamica nello sviluppo e fondamentale nella formazione dei circuiti neuronali. Se pensiamo alla disbiosi, ossia ad alterazioni nel microbiota dei bambini, o all’obesità infantile, ci rendiamo conto che sono situazioni in cui il link tra cervello e intestino potrebbe essere alterato da un forte stato infiammatorio con effetti sulla barriera vascolare del plesso ed importanti conseguenze sul cervello in sviluppo”, conclude la dott.ssa Simona Lodato.